Explorando el potencial de las terapias genéticas y celulares en el Parkinson

Aunque todavía se encuentran en fase de desarrollo, las terapias genéticas y celulares para las personas con la enfermedad de Parkinson (EP) prometen mejorar la calidad de vida. Descubra cómo los investigadores esperan que estas terapias puedan beneficiar el tratamiento de los síntomas y ralentizar la progresión de la enfermedad.

Este artículo está basado en Entendiendo las terapias genéticas y celulares en el Parkinson, un webinar de Charlas con Expertos - Expert Briefings de la Parkinson's Foundation presentado por Roger Barker, PhD, catedrático de neurociencia clínica, John van Geest Centre for Brain Repair, University of Cambridge, Reino Unido. Ver el webinar ahora.

Los científicos que estudian posibles terapias genéticas y celulares para el Parkinson basan su trabajo en el entendido de que la enfermedad proviene de una predisposición genética que afecta a una proteína encontrada en las células cerebrales llamada alfa-sinucleína. En las personas con Parkinson, esta proteína se acumula (o se malpliega) formando depósitos llamados cuerpos de Lewy. Cuando los cuerpos de Lewy se acumulan y extienden, provocan la muerte de las células cerebrales productoras de dopamina. La dopamina nos ayuda a movernos, equilibra los estados de ánimo e influye en nuestra salud emocional. Una vez que un número significativo de estas células ha muerto, la persona empieza a mostrar los síntomas motores del Parkinson, como el temblor, la ralentización y la rigidez.

Las terapias actuales contra el Parkinson alivian los síntomas reponiendo la dopamina perdida mediante medicación y herramientas para el control de la enfermedad y el estilo de vida, como el ejercicio y las terapias complementarias.

Las nuevas fronteras de la investigación de las terapias para la EP incluyen:

• Mejora de los medicamentos para tratar el sistema dopaminérgico y la discinesia (movimientos involuntarios de la cara, las extremidades o el tronco) asociada al uso de levodopa.
• Estimulación cerebral profunda (ECP, o DBS por sus siglas en inglés) experimental de bucle cerrado, en la que un sistema de ECP puede aprender lo que ocurre en el cerebro y controlar la estimulación aplicada al cerebro para mejorar síntomas como la discinesia.
• Terapias dirigidas a la alfa-sinucleína reduciendo su producción, ralentizando su acumulación o deteniendo su propagación.

También existen varios enfoques dentro de las terapias genéticas y celulares bajo investigación dirigidas a la EP. Algunas de ellas tienen por objeto:

• reponer la dopamina perdida
• rescatar las células moribundas
• regenerar las vías productoras de dopamina

Idealmente, una persona con Parkinson podría beneficiarse de las nuevas terapias sin dejar de utilizar las opciones de tratamiento actuales. Cada área de investigación, incluyendo aquellas enfocadas en mejorar los síntomas y las terapias géneticas que buscan ayudar al cuerpo a ayudarse a sí mismo, aborda diferentes factores del Parkinson. En un futuro próximo, una combinación de terapias celulares y genéticas con medicamentos pioneros, avances quirúrgicos y manejo del estilo de vida podría ofrecer la terapia más completa para las personas que viven con Parkinson.

Examinando los enfoques de la terapia genética para la EP

Diversas empresas están estudiando el potencial de varias terapias en fase de investigación. En la vanguardia de la investigación están los enfoques diseñados para:

1.     Regenerar el sistema dopaminérgico. Este método inyecta un gen destinado a actuar como factor de crecimiento o fertilizante, para estimular a las células del cerebro a regenerar el sistema dopaminérgico.

2.     Reponer la dopamina perdida. Este método inyecta un gen que convierte las células existentes en productoras de dopamina. Esto podría sustituir la necesidad de medicación de reemplazo de la dopamina.

3.     Rescatar las células moribundas. Nuevas investigaciones tienen el potencial de rescatar células moribundas, lo que podría ofrecer una vía para modificar la enfermedad. Este tipo de investigación está diseñada para interferir en la EP y ralentizar su progresión.

Aunque siguen siendo experimentales, en las dos últimas décadas se han adoptado diferentes estrategias para explorar los tipos de investigación mencionados, con distintos niveles de éxito.

Investigación para reforzar la vía de la dopamina

En 1993, los científicos hicieron un descubrimiento fundamental: el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF, por sus siglas en inglésuna proteína que ayuda a las neuronas (células nerviosas del cerebro), es extremadamente potente para regenerar células nerviosas dopaminérgicas en un entorno de laboratorio. Esto condujo a ensayos clínicos en los que se infundió el GDNF en el cerebro de los individuos para intentar regenerar el sistema dopaminérgico. Los resultados de estos ensayos son complejos y aún no está claro si la terapia funciona.

Otro programa de terapia genética que funcionaba bajo el mismo principio estaba vinculado a esos estudios. El programa conectó la proteína neurturina (una sustancia similar al GDNF, aunque no tan potente) al gen AAV2. La investigación estudió si la inyección del gen AAV2-neurturina en la zona del cerebro donde se libera la dopamina estimularía a las células a captar el gen y promover el crecimiento de las fibras dopaminérgicas. 

El estudio de AAV2-neurturina se llevó a un ensayo doble ciego controlado con placebo (se aleatorizó a los participantes, donde algunos recibían el tratamiento mientras que otros recibían un placebo). El estudio halló que:

• A los 12 meses, no hubo diferencias entre los que recibieron tratamiento con neurturina y los que no.

• Al cabo de 18 meses, las personas que recibieron el tratamiento parecían estar ligeramente mejor, lo que llevó a los investigadores a pensar que un ensayo satisfactorio necesitaba más tiempo.

En su segundo ensayo, se inyectó el gen AAV2-neurturina en dos puntos del cerebro. Al cabo de dos años, el estudio no mostró diferencias terapéuticas entre los grupos de ensayo y de placebo.

Tras los ensayos de las terapias genéticas con GDNF y AAV2-neurturina, los investigadores se reunieron para identificar lo que habían encontrado. Concluyeron que tales terapias eran prometedoras, pero recomendaron que los estudios futuros se realizaran en etapas más tempranas del Parkinson. En los primeros 1 a 3 años del diagnóstico, el individuo todavía tiene varias fibras de dopamina en funcionamiento. Éstas disminuyen rápidamente después de los primeros tres años. Entre 5 y 15 años después del diagnóstico (la etapa en la que se encontraban la mayoría de los participantes en ensayos anteriores) quedan pocas fibras dopaminérgicas.

• En la actualidad, entre las empresas que están avanzando en los ensayos de terapia genética con el GDNF se encuentran uniQure y Bayer. Aunque no se trata de una terapia genética, Parkinson's UK está estudiando los posibles beneficios de una infusión de proteínas para aumentar los niveles de GDNF en el cerebro.

¿Podemos estimular a las células no nerviosas para que produzcan dopamina?

Otro enfoque de la terapia genética para la EP consiste en intentar infectar determinadas células cerebrales no nerviosas para dotarlas de la capacidad de producir dopamina. Existen dos enfoques principales:

• Inyectar células para crear una vía sintética para la dopamina en su totalidad.

• Administrar al individuo enzimas que medien en aspectos de la vía dopaminérgica, junto con medicación que se convierta en dopamina.

Un ensayo de terapia genética de ProSavin se basó en un lentivirus como medio para infectar células con vías que contienen las enzimas para fabricar dopamina. Los investigadores administraron la terapia genética en una sola operación en ambos lados del cerebro, en la zona donde normalmente se libera la dopamina. Descubrieron que el uso de tres dosis diferentes, administradas de formas ligeramente distintas, producía un beneficio. Sin embargo, el beneficio no resultó tan eficaz como la ECP y otras terapias.

Basándose en ese estudio, Oxford BioMedica ideó una nueva terapia genética llamada OXB-102, que más tarde fue comprada por Sio Gene Therapies. El estudio tendría tres cohortes de dosis crecientes, pero se interrumpió por motivos económicos. No podemos sacar conclusiones firmes; sin embargo, las investigaciones preliminares muestran que la terapia podría ofrecer algunos signos de estabilización de la enfermedad. Oxford BioMedica tiene ahora la licencia, pero no está desarrollando la terapia.

Paralelamente al estudio anterior, la empresa estadounidense Voyager Therapeutics realizó un ensayo con una enzima asociada a la producción de dopamina. Los investigadores utilizaron un proceso similar: administraron diferentes dosis a distintos grupos de participantes, con la hipótesis correcta de que administrar más terapia genética induciría una mayor respuesta. Sin embargo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés) suspendió el estudio clínico en 2020 cuando las imágenes por resonancia magnética (IRM) mostraron anomalías o cambios cerebrales inexplicables. Ese mismo año se puso fin al financiamiento del estudio para dar prioridad a otras investigaciones.

• En general, aún no se ha demostrado que las terapias genéticas dopaminérgicas funcionen, pero los investigadores afirman que siguen siendo prometedoras.

En el horizonte: Terapia genética con glucocerebrosidasa (GCasa)

Un gen GBA mutado (que produce la enzima glucocerebrosidasa) es uno de los factores de riesgo genético más comunes del Parkinson. Hasta un 10 por ciento de las personas con la EP tienen esta mutación en una copia del gen. Los investigadores creen que la mutación de la GBA puede provocar un descenso de la actividad enzimática, predisponiendo al individuo a la EP.

Un ensayo de terapia genética de Prevail actualmente en curso llamado Propel inyecta terapia genética en participantes con Parkinson GBA1. En esta fase, el estudio está evaluando:

• La seguridad del tratamiento a largo plazo

• Necesidades de inmunosupresión (debido a la inflamación relacionada con la terapia)

• La respuesta inmunitaria

• Indicadores preliminares de eficacia

Terapias celulares

Cada persona tiene entre 400,000 y 500,000 células dopaminérgicas. Cuando una persona ha perdido alrededor de la mitad de ellas (200,000 o más) comienza a experimentar síntomas motores de la EP. El objetivo del reemplazo celular es inyectar nuevas células dopaminérgicas en el cerebro para sustituir a las que se pierden o mueren. Esta terapia podría proporcionar el máximo beneficio de los medicamentos dopaminérgicos sin los efectos secundarios.

Desde finales de los años ochenta, se han estado realizando ensayos con células dopaminérgicas fetales humanas. Alrededor de 2007, la ciencia desarrolló la capacidad de tomar una célula madre humana (una célula que se divide indefinidamente y que puede ser dirigida para convertirse en cualquier tipo de célula) y convertirla en el tipo de célula dopaminérgica que se pierde en la EP. Las células madre alogenéticas son las derivadas de otro ser humano. Las células madre autólogas se extraen de la persona para la que se van a utilizar.

• Los análisis sugieren que a las personas más jóvenes con la EP menos avanzada les va mejor con la terapia celular. También parecen ser importantes la preparación del tejido antes de la implantación, la duración de la inmunosupresión tras la implantación para evitar el rechazo del tejido y el seguimiento a largo plazo.

Aprenda más

La Parkinson’s Foundation cree en el empoderamiento de la comunidad de Parkinson a través de la educación. Aprenda más acerca de la EP y los temas de este artículo a través de los siguientes recursos o llamando a nuestra Línea de Ayuda gratuita al 1-800-4PD-INFO (1-800-473-4636), opción 3 para español, para obtener respuestas a sus preguntas sobre el Parkinson.

• La genética detrás del Parkinson

• PD GENEration: Trazando el futuro de la enfermedad de Parkinson (PD GENEration: Mapping the Future of Parkinson’s Disease).

• Participar en un estudio