Dentro de la ciencia: la investigación sobre el Parkinson hoy

La investigación sobre la enfermedad de Parkinson (EP) avanza rápidamente, con avances en el horizonte que podrían transformar el tratamiento y ofrecer esperanzas a millones de personas.

Tres áreas clave de investigación se encuentran entre las más activas y prometedoras: la agregación de alfa-sinucleína, la disfunción mitocondrial y la neuroinflamación. Conozca qué significan estos términos, hacia dónde se dirige la ciencia y cómo los avances en estas áreas pueden conducir a nuevos tratamientos y terapias que modifiquen la enfermedad.

Este artículo se basa en una de las Charlas con Expertos – Expert Briefings de la Parkinson's Foundation que explora los avances en la investigación sobre el Parkinson, presentada por la Dra. Laurie Sanders, profesora asociada de las divisiones de Neurología y Patología, Trastornos del Movimiento y Ciencias Cerebrales Traslacionales de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke, un Centro de Excelencia de la Parkinson's Foundation.

La urgencia impulsa la investigación

La necesidad apremiante de descifrar el código detrás de las causas del Parkinson nunca ha sido mayor. Aunque existe una amplia variedad de tratamientos para controlar los síntomas de la EP, no existe cura. Más de 11 millones de personas en todo el mundo viven con el Parkinson, incluido más de 1 millón en EE. UU.

Se espera que los casos de la EP superen los 25 millones a nivel mundial para 2050. El impacto económico es asombroso: el Parkinson le costó a EE. UU. $82,2 mil millones en 2024. Más de $23 mil millones se destinaron a costos médicos directos, mientras que casi $60 mil millones reflejan costos indirectos, incluidos los ingresos perdidos y las cargas sobre los cuidadores.

La determinación de resolver el misterio del Parkinson posiblemente se refleja mejor en la cantidad de estudios actuales en el proceso de investigación. El sitio ClinicalTrials.gov de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) muestra más de 200 ensayos clínicos relacionados con el Parkinson que están reclutando activamente o están por reclutar. Además, la investigación fundamental que avanza nuestra comprensión general de la biología del Parkinson continúa llevándose a cabo, especialmente en las siguientes áreas.

3 áreas clave de investigación sobre el Parkinson en este momento

El Parkinson es complejo, ya que los científicos creen que una combinación de factores ambientales y factores genéticos son la causa del Parkinson. La investigación requiere abordar el problema desde múltiples ángulos. Los estudios sugieren que el desarrollo y la progresión del Parkinson involucran interacciones entre tres áreas biológicas clave:

1. Agregación de proteínas: alfa-sinucleína

El Parkinson involucra la pérdida de neuronas productoras de dopamina y una acumulación de alfa-sinucleína, una proteína normalmente útil que se encuentra en el cerebro y que ayuda a las células cerebrales a comunicarse. Existe evidencia genética muy sólida que vincula la alfa-sinucleína con la enfermedad de Parkinson a través del gen SNCA, que fue el primer gen asociado con la EP en ser identificado.

La alfa-sinucleína se vuelve problemática cuando se pliega incorrectamente, agrupándose en acumulaciones llamadas cuerpos de Lewy que pueden propagarse entre las células cerebrales. Muchos tratamientos para la EP se dirigen a estas acumulaciones de alfa-sinucleína y las eliminan. Sin embargo, aunque los cuerpos de Lewy son un sello distintivo del Parkinson, todavía existe cierta controversia sobre si son parte del problema del Parkinson o actúan como un factor protector.

2. Disfunción mitocondrial

Las mitocondrias son centrales de energía que son de importancia crítica para la buena salud. Funcionan mal en el Parkinson, afectando la energía celular y contribuyendo a la muerte celular. Las neuronas —células cerebrales que envían comunicaciones eléctricas y químicas— son especialmente vulnerables a la disfunción mitocondrial.

Ciertas mutaciones genéticas pueden afectar la función mitocondrial, al igual que las toxinas ambientales como los pesticidas (como el paraquat).

Los factores de riesgo genéticos, incluidos PINK1 y PRKN que están específicamente relacionados con las mitocondrias, también pueden influir en el desarrollo y la gravedad de la EP.

3. Inflamación cerebral

Cuando se combina con los otros dos factores, los estudios sugieren que la inflamación cerebral (la respuesta protectora del cerebro al daño, que puede sobreestimularse en el Parkinson) puede empeorar esos problemas. Además, la inflamación puede debilitar la barrera hematoencefálica, lo que puede permitir que las células inmunitarias de la sangre entren al cerebro, lo cual puede acelerar la neurodegeneración.

Avances que aceleran la investigación del Parkinson

Antes considerado únicamente un trastorno del movimiento, ahora sabemos que el Parkinson es una enfermedad multisistémica que puede afectar todo el cuerpo — incluidos problemas urinarios, problemas intestinales y cambios en el pensamiento, el sueño y el estado de ánimo.

La participación de los pacientes es esencial para el progreso de la investigación de la EP. Las influencias importantes que profundizan nuestra comprensión del riesgo de la EP incluyen estudios con alcance global como PD GENEration: Impulsado por la Parkinson's Foundation, que proporciona información sobre cómo el Parkinson está vinculado a la genética mediante la provisión de pruebas genéticas y consejería a personas con un diagnóstico confirmado de EP. Es importante destacar que los descubrimientos biológicos realizados sobre el Parkinson mediante pruebas genéticas también pueden aplicarse a casos de Parkinson que no tienen un vínculo genético conocido.

Se están desarrollando nuevas herramientas que tienen la posibilidad de detectar el Parkinson más temprano, comprender mejor su progresión y ayudar a rastrear la efectividad de las terapias para la EP. Estas herramientas incluyen:

• Imágenes cerebrales para ayudar a los investigadores a visualizar la propagación del Parkinson, identificar áreas específicas de patología cerebral y aumentar la precisión del diagnóstico, incluidos los avances en el desarrollo de ligandos de tomografía por emisión de positrones (PET), resonancia magnética de alta resolución e imágenes de difusión.
• Pruebas de laboratorio ultrasensibles para medir nuevos biomarcadores del Parkinson a partir del líquido espinal y otros fluidos como la sangre. Estas pruebas incluyen:
  • ensayos de siembra de alfa-sinucleína (SAA) para detectar cantidades diminutas de alfa-sinucleína mal plegada.
  • pruebas que pueden identificar la neurodegeneración, como la de la proteína neurofilamento ligero, que se ha vinculado con la EP, y otros marcadores de inflamación.
  • Pruebas para el daño del ADN mitocondrial, como MitoDNADX, una prueba de sangre reciente desarrollada por investigadores de la Universidad de Duke para su uso como un biomarcador potencial en la EP.
• Modelos de enfermedad mejorados, que incluyen:
  • células madre pluripotentes inducidas (iPSC), desarrolladas mediante la recodificación de células de personas con la EP para convertirse en neuronas de dopamina, lo que permite el estudio de la disfunción celular relacionada con la EP en tejido de pacientes.
  • organoides, que son cerebros en miniatura que permiten a los científicos estudiar los mecanismos del Parkinson y probar posibles terapias.
  • modelos animales refinados, que están genéticamente modificados para modelar mejor los síntomas del Parkinson.

Avances de investigación y objetivos

Los científicos están investigando formas de ralentizar o detener el Parkinson, identificar personas para la participación en ensayos relevantes de la EP y proporcionar tratamientos dirigidos.

Se han identificado casi 100 formas de alfa-sinucleína, con investigación para determinar cuáles son las más tóxicas. A medida que los científicos profundizan en la progresión de la EP, también han descubierto patología de alfa-sinucleína a lo largo del tracto gastrointestinal de personas con la EP.

La investigación sobre el Parkinson y el tracto gastrointestinal se está expandiendo, incluso a través del Consorcio de Comunicación Intestino-Cerebro en la Enfermedad de Parkinson, un esfuerzo conjunto entre el NIH y el Duke Clinical Research Institute.

Muchas personas con Parkinson también experimentan la acumulación de otras proteínas como placas de beta-amiloide y ovillos de Tau, características clave de la enfermedad de Alzheimer. Un estudio prometedor en curso está explorando si la terapia oral buntanetap es segura para el uso a largo plazo en personas con la EP. Buntanetap tiene como objetivo reducir otras proteínas tóxicas. Los tratamientos de investigación para el Parkinson también incluyen inmunoterapias que usan anticuerpos para atacar grupos de proteínas dañinas y enfoques que ayudan a las células a gestionar o eliminar proteínas mal plegadas.

Las mutaciones en el gen GBA1, un factor de riesgo genético común para el Parkinson, reducen la actividad de la enzima glucocerebrosidasa, contribuyendo a la acumulación de alfa-sinucleína. Se están desarrollando nuevos tratamientos para aumentar la actividad de la glucocerebrosidasa para ayudar a las células a eliminar más eficazmente la acumulación dañina. Una variedad de terapias también están en proceso de investigación para rescatar la función mitocondrial.

El camino a seguir. 

La investigación sobre el Parkinson es fundamental para el progreso hacia nuevas terapias modificadoras de la enfermedad que puedan ralentizar o detener la progresión de la enfermedad. Al mejorar nuestra comprensión de las formas en que la alfa-sinucleína, la disfunción mitocondrial y la inflamación interactúan, nos acercamos a tener tratamientos personalizados de medicina de precisión para la EP. Cuando combinamos este conocimiento con la participación de pacientes en la investigación, avances en tecnología y nuevos descubrimientos de biomarcadores, continuamos avanzando más cerca de una cura para el Parkinson.

Cómo participar:

• Visite PD GENEration: Impulsado por la Parkinson's Foundation para unirse a un estudio.